国外

由Albrecht,Uwe Goos,Karl-Heinz; Schneider,Berthold关键词:下尿路感染 - UTI - 复发 - Tropaeoli majoris herba - Armoraciae rusticanae radix摘要目的:本研究的目的是验证含有Tropaeoli majoris herba和Armoraciae rusticanae radix的草药产品的功效和安全性

预防性治疗慢性复发性尿路感染(UTIs),并检测药物产品是否会降低研究期间复发的发生率方法:共筛选出219名年龄在18至75岁之间的成年人,共纳入174名患者

这174名患者,一组45名患者进行筛查失败患者被随机分配接受研究药物或安慰剂,每天两次,持续90天UTI通过确定的症状和实验室结果得到确认新发作的复发性UTI的诊断包括来自中心实验室的尿液分析主要疗效标准 - 复发次数研究期间的UTIs - 在治疗组之间进行测试结果:对于按方案人群,研究期间复发性UTI的平均数为043,而安慰剂组为077

这一结果具有统计学意义(p = 0035)试验组共36名患者和安慰剂组37名患者报告不良事件安慰剂组报告了两例严重不良事件,治疗组报告了一例严重不良事件(与研究药物无关)结论:随机分组,双盲,安慰剂对照试验证明了草药产品Angocin Anti-Infekt N *在预防性治疗慢性复发性UTI中的有效性和安全性引言尿路感染(UTI)是一种或多种结构的病症

细菌克服结构强大的自然防御后,尿道就会被感染尽管有这些防御措施,UTI仍然是所有感染中最常见的并且可以在个体的生命中的任何时间发生几乎95%的UTI病例是由细菌引起的,细菌通常在尿道开口处繁殖并且向上移动到膀胱(上行路径)更少见的是,细菌扩散到来自血液的肾脏特别是慢性复发性尿路感染是日常临床实践中的重大挑战常见的症状是排尿困难,尿道尿症,耻骨上疼痛和尿液异常大多数复发性尿路感染的患者是女性这种疾病在女性中占主导地位的原因是尿道的解剖结构,女性大约2-4厘米长 - 与男性20-25厘米相比,因此,细菌很容易进入膀胱复杂和不复杂的UTI后复发是常见的单一无并发症的急性尿肠道感染,27-48%的女性会复发复发性感染主要是由于潜在的病理情况(例如,泌尿道的尿道,也是由伴随的疾病(例如糖尿病),泌尿道的慢性创伤(由导管引起的尿路感染),尿液反流(例如前列腺增生),某些生理环境(如怀孕)引起的),神经源性损伤,高性活动,最重要的是,卫生不足大多数感染通常发生在下尿路,尿道和膀胱但是,这种UTI带来的问题是,在特定情况下,细菌会上升到肾脏,导致急性肾盂肾炎这种事件的最坏可能结果是过渡到血液,导致尿潴留,可能以死亡告终

因此,需要小心治疗下泌尿道感染,以避免潜在的严重医疗问题

减轻不舒服的症状在导致下泌尿道感染的细菌中,革兰氏阴性菌占主导地位最重要的是涉及的rtant细菌菌株是大肠杆菌其他有关的细菌是变形杆菌,克雷伯氏菌属,腐生葡萄球菌和肠杆菌属革兰氏阳性细菌发挥不太重要的作用这一事实对于选择适当的抗生素治疗很重要,通常用氟喹诺酮类药物或复方新诺明目前,预防患者的慢性复发性尿路感染是有问题的 在日常实践中,经常选择低剂量抗生素(复方新诺明,甲氧苄啶,呋喃妥因,氟喹诺酮类药物)

这些药物已被证明在一定程度上有效

然而,长期服用经典抗生素与某些细菌菌株的耐药性有关此外,可能会出现长期治疗的潜在副作用,如神经病变,由于这些安全因素,许多医生不会对经典抗生素进行长期预防.Angocin Anti-Infekt N是一种草药产品(胶片)含有两种活性成分的辣根(辣根(Armoraciae rusticanae radix))和金莲花(Tropaeoli majoris herba)200毫克对于这两种活性成分,体外抗菌功效已经证明了基于异硫氰酸酯的体外1-12(草药含有不同的异硫氰酸盐 - 在辣根,异硫氰酸酯和苯乙基异硫氰酸酯中异氰酸酯是相关的芥子油;在金莲花中,异硫氰酸苄酯是相应的芥子油在最近的一项体外研究中,研究人员证实了之前关于芥子油抗菌性能的报道

金莲花和辣根组合的抗菌试验显示,对抗临床相关病原体的广泛抗菌活性阳性和革兰氏阴性生物体研究表明,两种活性成分的组合可以产生附加活性

结果证明,用这种药物治疗UTI和上呼吸道感染有合理的基础

重要的是要强调不已经观察到细菌对异硫氰酸酯的抗性芥子油,硫代葡萄糖苷的无活性前药被黑芥子酶活化

异硫氰酸酯的排泄途径是肾脏因此在尿道中可以达到甚至更高的局部浓度并用于t UTI的治疗大多数异硫氰酸酯被消除,一些是代谢的

药代动力学研究表明,在尿液中回收了大量的给药剂量.3对于预防性治疗慢性复发性尿路感染的每日剂量,已经选择了一种方案

几十年来在日常实践中使用相同成分的药品的临床经验在Angocin Anti-Infekt N14-20用于治疗细菌感染的科学文献中发表了大量的临床经验然而,该试验是第一次根据国际人用药品注册技术要求协调会议的相关指南开展的随机对照临床试验 - 良好临床实践指南(ICH-GCP)患者和方法研究设计本多中心研究按以下方式进行:一项前瞻性随机,双b对患有慢性复发性UTI的患者进行平行组的安慰剂对照试验该研究的目的是研究Angocin Anti-Infekt N与安慰剂在预防性治疗慢性复发性UTI中的疗效和安全性

1,第1天)检查纳入和排除标准,获得知情同意书记录病史和人口统计学数据急性尿路感染的状态通过尿液分析确认(stix,中心实验室中游尿液样本的调查)在访问1天后开始使用复方新诺明或环丙沙星

患者在研究现场进行访问2检查抗生素治疗的结果并进行调查以确定UTI的急性加重是否得到治愈如果确认愈合正确,则患者为进一步随机接受研究药物或安慰剂研究药物发放前30天进行研究现场的进一步访问每隔30天进行一次(访问3,4和5)每次访问时记录血压,脉搏和体温以及可能发生的不良事件确认没有新的急性UTI存在(中心实验室的中间尿液标本的调查和调查) 患者满意度(对治疗的满意度)记录在0到10的视觉模拟量表上

每次就诊时给予患者研究药物,并且在药物责任表中记录依从性如果患者在预定的时间间隔内访问研究地点UTI急性加重就诊,进行额外的随访

然后根据医生的决定对患者进行治疗,并在确认急性加重治愈后返回接受研究药物治疗药物或安慰剂的预防性治疗结束90天后进行身体检查,包括身体体征(血压,脉搏,体温),在预防性治疗结束后,进行了两次进一步的检查(120天访问6次,180天访问7次)访问后2)在这些访问期间,记录了复发性UTI的发生和潜在的不良事件进行检查医生在研究开始前记录所有确诊的复发性UTI在研究过程中,完成了另外的记录,其中医生记录了所有复发的UTI,给予的治疗和患者的状态本研究根据ICH进行-GCP研究方案由负责相应研究地点的独立伦理委员会批准患者共有219名患者在德国35个活动中心招募

纳入标准是年龄在18至75岁之间且有病史的两性成人根据医生的记录,至少有三例复发性UTI:在研究开始前的过去6个月内必须记录两例复发性UTI患者必须在UTI急性发作期间到研究部位

安全原因,需要采取充分避孕措施的有生育潜力的女性患者被要求签署信息经独立伦理委员会批准的无条件同意书那些不合格的患者是膀胱近端感染进展伴全身受累(肾盂肾炎,尿潴留),膀胱过敏症,泌尿道异常或梗阻,病史泌尿道手术,慢性有机功能障碍(例如慢性肾功能不全),急性感染除UTI,肾盂肾炎,胃或十二指肠急性溃疡,已知对其中一种成分过敏,同时参与临床试验或参与在研究进入前14天的临床试验中治疗患者随机接受Angocin Anti-Infekt N薄膜包衣片剂,剂量为2片,每日两次,或安慰剂片剂,剂量相同,安慰剂片剂在访问2时开始治疗确认急性UTI成功愈合后,持续至研究的第90天碘一片活性研究药物(Angocin Anti-Infekt N,Repha GmbH,Langenhagen,Germany)含有辣根80毫克和金莲花200毫克安慰剂含有非活性成分(纤维素,铁氧化物和氢氧化物E 172,hypromellosis,macrogol,马铃薯淀粉,羧甲基淀粉钠,高度分散的二氧化硅,硬脂酸,滑石粉,二氧化钛E 171)只有安慰剂片剂在外观上与活性药物片剂相似一盒研究药物在开始时提供给每位患者处理后,在访问3,4和5,每个间隔30天,每个片剂按照GMP标准生产,对于草药成分,采用内容物的标准化测试,根据GMP将片剂包装到塑料容器中

患者被要求在餐后用一些液体服用片剂随机化和致盲患者被分配到两个治疗组中的一个ps和分配随机生成的治疗编号由独立统计学家提供包装根据随机化列表由合同制造商进行治疗箱随后被运送到研究地点因此没有制造商的干扰可能只有'毕业计划的主人为紧急情况提供了一份密封的随机列表,但保持了盲法并且代码保持不变 制造商根据随机化列表对药物进行治疗编号的分配

患者根据他们登记进入研究的时间以连续顺序接受预先编号的研究药物,始终使用可用的最低数量患者和医生对于正在进行哪种制剂仍然不知情

在紧急情况下,对于个体患者可能会打破失明;然而,没有发生紧急情况此外,所有其他研究参与者,包括监测人员,审计员,生物统计学家,主要研究者和赞助者在整个研究期间仍然是盲目的

在审查完整数据库期间,保持盲法,以确保患者的有效性和分配给统计分析的人群

,数据库被冻结,代码被破坏用于统计评估安全性安全性变量是临床症状,报告的不良事件的频率和严重程度,以及临床实验室检查(血细胞计数,AST,ALT gammaGT)以及体重,体温,每次就诊时记录的血压和脉搏率统计分析和样本量假设两个治疗组在研究期间显示出与复发性UTI数量相同的标准差,应该是试验组中的平均复发次数(μ) - 测试)标准偏差的一半作为平均重复次数在安慰剂组(μ安慰剂)(μ-测试-μ安慰剂)/ sigma = -1 / 2)中,然后在单尾水平α上具有08的概率(功率)的显着结果= 005可以预期为了实现这一目标,需要每组51名患者的样本量(总共102名患者)在由Tammen21进行的包括150名受试者的临床试验中,6个月内大约一次UTI复发的标准偏差为报告假设本研究的标准偏差相同,如果试验组的平均复发频率比平均值低1/2,则预计可获得08的功效和100名患者的样本量的显着结果

在安慰剂组中,在盲法数据审查和冻结数据库之后计划去盲用于分析治疗组之间的所有数据描述性统计方法(平均值的计算,定量变量的标准偏差,频率采用分类变量的列联表格

通过适用的统计方法比较各组之间的基线值(t-分布测试,chi-sup 2 ^ -adoption test等)

选择主要功效标准作为均值的差异通过t-分布检验测试研究期间临床确认的复发次数的组之间无假设,试验组的复发次数不低于安慰剂组(μ检验> / = μ安慰剂)将针对替代假设进行测试,该假设不低(μ测试它是为了对意图治疗数据集(ITT)进行统计分析以及为每个方案的数据集(PP)确定在ITT数据集中,所有患者都将被纳入,随机分组并且至少在访问3时可用

对于参与临床试验的患者,患者满意度 - 用视觉模拟量表测量 - 必须在统计学上作为次要疗效标准进行分析,并通过t-分布测试在治疗组之间进行比较

对于视觉模拟量表,非常差'适用于最差和'优秀'为最佳判断,但这与一般福祉和治疗满意度相关治疗的满意度不是治疗效果和安全性的衡量标准每个AE必须与补充信息一起记录(严重程度,持续时间,关系)研究药物,采取的行动,结果)不同事件的频率必须在治疗组之间进行比较结果在35个活跃的研究地点共招募了219名患者一个研究地点(主要研究者的所在地)是门诊部医院所有其他研究地点都是私人诊所通过研究的患者流量如表1所示 共有45名患者未被随机分组​​且未接受研究药物治疗其余174名患者归因于ITT人群,其中84名患者(483%)接受了活性研究药物治疗,90名患者(517%)接受了安慰剂治疗

根据方案,该研究由131名患者完成28名患者,急性UTI在第2次就诊时未治愈

试验组2名患者(24%)和安慰剂组2名患者为男性(22%)所有其他患者为女性试验组的平均年龄为5652岁(s = 1883岁),安慰剂组为5232岁(s = 2156岁),差异无统计学意义(p = 0174,t检验)均值和标准表2中的访问1显示高度,体重,血压,脉搏和体温的偏差

各组之间没有统计学显着差异所有患者均归因于在第2次访视时没有UTI的PP人群(开始时)预防性治疗根据方案完成研究的人员本组包括103名患者共51名患者(495%)接受了活性药物治疗,52名(505%)接受了安慰剂疗效意向治疗ITT人群,从预防开始到研究结束的UTI复发的平均数量是针对测试组065和安慰剂组064的差异没有统计学意义(p(单侧)= 0476,t-测试)180天(180次数/观察时间),UTI复发的平均数为074,安慰剂组为060(p(单侧)= 0260,t-检验)对于预防性治疗期(最多90天),UTI复发的平均数量为试验组044和安慰剂组039(p(单次)= 0260,t-检验)90天UTI复发的平均次数对于试验组为043,对于安慰剂组为037(p(单侧)= 0280)表1患者流量表2数据每个方案在访问时的ITT人群中在PP人群中,整个研究期间UTI复发的平均数量对于测试组为043,对于安慰剂组为077

这种差异具有统计学意义(p(单侧)= 0035,t-检验)180天,试验组UTI复发的平均数为043,安慰剂组为075(p(单项)= 0039,t-检验)预防性治疗期间(最长90天) )试验组的UTI复发平均数为029,安慰剂组042(p(单侧)= 0175,t-检验)90天,试验组UTI复发的平均数为028,041对于安慰剂组(p(单侧)= 0167)预防性治疗期间(访视2和5之间)UTI复发的平均值和标准偏差,预防性治疗后(访视5和7之间)和总数(在表3中显示了访问2和7之间的所有时期UTI复发的平均数量较低试验组与安慰剂组比较在单侧水平α= 005时,预防性治疗后的时间(访视5-7)和第2次和第7次访视之间的整个时期的差异具有统计学意义(p-因此,零假设被拒绝,因此必须假设,对于使用测试药物的治疗,较低数量的UTI复发被证实具有预防性治疗的天数和标准偏差以及整个研究持续时间如表4所示,表5中显示了与90天和180天相关的UTI复发的那些

两组的平均持续时间差异无统计学意义180天UTI复发次数的差异具有统计学意义在单侧水平005显着(p = 0039)患者满意度患者对治疗的满意度由患者在视觉模拟量表上记录

在两组中,在所有就诊时,对治疗的满意度判断为平均得分为07安全性组之间没有统计学显着性差异

测试组中的36名患者和安慰剂组中的37名患者报告了不良事件

安慰剂组中的两组患者和两名患者均记录了严重不良事件(SAE),其中没有一项与研究药物相关

试验组中有一名患者出现头部伤口和脑脊液 来自安慰剂组的一名患者被诊断患有十二指肠癌

安慰剂组中的第二名SAE归因于动脉高血压和心动过速的发作,这使得需要住院

观察到的不良事件是:恶心,胃肠胀气,排尿困难,眩晕,水肿,多汗症,肝酶升高,对试验药物的过敏,营养过敏和喉炎治疗组之间没有统计学上的显着差异在中心实验室分析的血液参数分析(第7天,第90天)没有显示任何不良事件讨论该临床研究的数据表明Angocin Anti-Infekt N作为慢性复发性尿路感染的预防性治疗的临床疗效和安全性对于PP数据集,整个研究期间UTI复发的平均数量为对于安慰剂组,组为043对077这种差异具有统计学意义(p(单侧)= 0035,t检验)建议使用Angocin Anti-Infekt N与安慰剂预防性治疗的临床疗效证实表3在预防和总计(PP)期间每位患者确认UTI表4预防性治疗的持续时间和整个研究持续时间(PP)表5预防性治疗期间的UTI数量和每90天和180天的总数(PP)选择主要疗效标准 - 研究期间复发次数的比较 - 以证明药物在特定患者中的疗效人群在入选患者期间,观察到满足严格的包容性和排除标准的患者数量有限这是因为在诊断后,医生开始使用标准抗生素治疗,并且患者没有确认愈合情况没有返回进行随访访问因此,患者是否患有再感染或依赖患者存在一定程度的不确定性apse大约80%的复发性UTI是在抗生素治疗清除了最初发作数周后发生的再感染

导致原始发作的那种细菌菌株需要进行治疗

在某些情况下,长期使用抗生素治疗是首选治疗方案然而,这可能会导致不必要的医疗并发症

此外,细菌对标准抗生素的抵抗力是一个实质性问题

这也反映在研究结果中,例如ITT数据集中的结果不同于分析PP数据集这是因为对于预防性治疗开始时的28名患者(访问2),本研究中使用的标准抗生素UTI未完全治愈,因为观察到Angocin Anti-Infekt N的功效在日常实践中经过数十年的研究,目的是在ICH-GCP临床研究样本中验证以前的临床研究该研究的大小计算基于已发表的科学数据最近的体外研究支持了试验成功假设的基本原理这些证实了Angocin Anti-Infekt N的有效成分的优异抗菌功效

辣根(alylisothiocyanate和phenylethylisothiocyanate)和金莲花(异硫氰酸苄酯)中含有的相应芥子油显示出对临床相关病原体的广泛抗菌活性

体外研究表明,两种活性成分的组合可产生协同活性

因此,重要的是验证临床研究结果该研究的一个潜在弱点是尽管该研究根据目标样本量确定了PP数据集,但许多患者未能通过积极治疗进入治疗阶段这是因为事实那28名患者没有标准治愈预防开始时的抗生素治疗总共筛查了219名成人,招募了174名患者

在这174名患者中,一组45名患者进行筛查失败

该研究设计招募仅在初始治疗后出现完全愈合的患者

标准抗生素是该研究的潜在优势,因为这可能提供标准抗生素治疗治疗失败的证据 结论这项前瞻性随机安慰剂对照研究的结果表明Angocin Anti-Infekt N作为草药产品在预防性治疗慢性复发性UTI中的有效性和安全性

这种治疗可以被视为对这一特殊患者群体的益处,主要是女性A建议每日两次服用Angocin Anti-Infekt N的2片剂量

根据这些结果,Angocin Anti-Infekt N可为医生提供标准抗生素长期治疗的替代方案

本研究表明治疗期间的疗效和安全性为90致谢声明:本研究由Repha GmbH,德国Langenhagen Biologische Arzneimittel赞助

作者感谢参与这项具有挑战性的研究的所有医生的基本贡献* Angocin Anti-Infekt N是Repha的注册商标名称GmbH,Langenhagen,德国参考文献1 Gruia FS Moglichkeiten der Infektionsbehandlung in der Pra xis Eine klinische Studie Erfahrungsheilkunde Acta Medica Empirica 1986; 7:486-490 2 Halbeisen T Untersuchungen uber die antibiotischen Wirkstoffe von Tropaeolum majus Naturwissenschaften 1954; 41:378 3 Halbeisen T Untersuchung des antibiotischen Wirkstoffes einer hoheren Pflanze(Tropaeolum maius - Kapuzinerkresse)Medizinische 1954 ; 36:1212 4 Halbeisen T Eine antibiotisch wirksame Substanz aus Cochlearia Armoracia L Arzneim Forsch Drug Res 1957; 7:321 5 Kienholz M Die antibakterielle Wirkung atherischer Ole aus Meerrettichwurzel Arzneim Forsch Drug Res 1960; 10:917 6 Orzechowski G Antimikrobiotika in hoheren Pflanzen and die Problematik der Therapie mit Antibiotika Pharm Rundsch 1961; 3:41 7 Rudat KDLJM Uber die bakterienhemmende Wirkung der der der Kapuzinerkresse enthaltenen antibiotischen Stoffe,insbesondere gegen aerobe Sporenbildner Pharmazie 1955; 10:729 8 Schmidramsl H Angocin(R)Kresse und Meerrettich bei Atemwegsinfekten Ergeb Therapiestudie 1998:1-5 9 Thiel H Erfahrungen mit Ang ocin in der Praxis Hippokrates 1958; 18:1-7 10冬季AGWL Uber Antibiotika in hoheren Pflanzen:Vl Mitteilung Gasformige Hemmstoffe aus Tropaeolum majus und ihr Verhalten im menschlichen Korper bei Aufnahme von Tropaeolum-Salat per os Naturwissenschaften 1952; 39:236 11 Winter AG Antibiotische Therapie mit Arzneipflanzen Planta Med 1955; 3:1 12 Gaase A Bakteriologische Empfindlichkeitstestung eines Antibiotikums Arztl Prax 1968; 20:667 13 Conrad et al-in-vitro-Untersuchungen zur antibakteriellen Wirksamkeit einer Kombination aus Kapuzinerkressenkraut(Tropaeoli majoris herba)und Meerrettichwurzel( Armoracia rusticanae radix)Arzneim Forsch Drug Res 2006; 56(12):842-9 14 Goos KH,Albrecht U,Schneider B含有金莲花草和辣根的草药在急性鼻窦炎,急性支气管炎和急性尿中的功效和安全性在一项前瞻性队列研究的日常实践/结果中,与其他治疗方法相比,Arzneim Forsch Drug Res 2006; 56 :249 15 Gores EKU Ermittlung der Senfolkonzentration im Probandenharn nach Gabe von Angocin Anti-Infekt N Berlin:Prufbericht Biopharm,1997 16 Schaffer RJ Untersuchungen zur in vitro-Wirksamkeit von Benzylsenfol gegen pathogene Bakterien und Sprosspilze Dissertation,Koln 1980 17 Winter AGHM Untersuchungen uber Antibiotika在hoheren Pflanzen:IX Mitteilung:Gasformige Hemmstoffe aus Cochlearia armoracia(Meerrettich)und ihr Verhalten im menschlichen Korper bei Aufnahme per os Naturwissenschaften 1953; 40:489 18 Germer WD Ein neues Praparat fur die antibiotische Therapie auf pflanzlicher Grundlage DtschMedWochenschr 1954; 79:1445 19 Klesse PLR Untersuchungen uber die bakteriostatische Wirksamkeit einiger Senfole Arzneim-Forsch / Drug Res 1955; 5:505 20 Stickl H Uber eine antibiotisch wirksame Pflanzensubstanz DtschMedWochenschr 1954; 79:1722 21 Tammen H Uro-Vaxom免疫生物治疗复发性尿路感染:德国泌尿道感染研究组Br J Urol 1990; 65(1 ):6-9 CrossRef链接可在本文的在线发布版本中找到:http:// wwwcmrojournalcom论文CMRO-4047_4,已接受出版:2007年8月2日在线发布:2007年8月23日doi:101185 / 03007X233089 Uwe Albrecht(a ),Karl-Heinz Goos(b)和Berthold Schneider(c)Mediconomics GmbH,德国汉诺威b Repha GmbH,Biologische Arzneimittel,Langenhagen,德国c Institut fur Biometrie,Medizinische Hochschule Hannover,德国地址:Uwe W博士 Albrecht,Mediconomics GmbH,Hannover,Germany电话:+49(0)511 560 998 0;传真:+49(0)511 560 998 20; [email protected]版权所有Librapharm 2007年10月(c)2007当前医学研究和意见由ProQuest提供信息和学习保留所有权利